這兩天，美國商務部的一紙清單給中國的CXO行業(yè)帶來重創(chuàng)，UVL清單事件折射生物制藥卡脖子的問題。在中國生物制藥行業(yè)快速發(fā)展過程中，關鍵設備、原材料的自主供應問題始終是高懸在頭上的達摩克里斯之劍。

人民金融 創(chuàng)新藥數(shù)據(jù)庫監(jiān)測顯示，在1月28日至2月10日的新發(fā)布周期內，華蘭疫苗（301207）的四價流感疫苗獲批新適應癥，成為國內首個獲批的四價兒童流感疫苗；沃森生物（300142）二價HPV疫苗的上市申請已進入“在審批”階段，上市申請結果即將揭曉。同時，來自康方生物、普米斯、君境生物、科望生物等的13個創(chuàng)新藥項目首次獲批臨床。

受這些因素推動，新發(fā)布周期內，“人民金融 創(chuàng)新藥指數(shù)”上漲了1.10%，最新報2380.43點。

UVL清單事件折射生物制藥卡脖子隱憂

2月8日，美國商務部的一紙清單給中國的CXO（研發(fā)/生產(chǎn)外包）行業(yè)帶來重創(chuàng)。當天，藥明系”港股、A股市值一共蒸發(fā)超過1200億元。

盡管藥明生物迅速回應稱，“UVL（未經(jīng)核實名單）并非人們之前熟知的美國‘實體名單’，對公司的業(yè)務或向全球合作伙伴提供的持續(xù)服務沒有影響”。但藥明系的股票仍遭遇大跌，在這背后，是市場對其“卡脖子”問題的擔憂。

在2月8日上午的電話會議中，藥明生物表示，由于被列入清單，公司購買生物反應器的硬件和極少數(shù)過濾器需要經(jīng)過美國商務部的批準。藥明生物的UVL清單事件，折射出生物制藥行業(yè)安全發(fā)展的隱憂。

目前，在生物制藥產(chǎn)業(yè)鏈中，來自國外的設備和耗材是不可缺少的一部分，且目前難以實現(xiàn)全面的國產(chǎn)替代，關鍵設備、原材料的自主供應問題依舊是高懸在國內生物制藥產(chǎn)業(yè)頭上的達摩克里斯之劍。

在“人民金融 創(chuàng)新藥指數(shù)”編制專家委員會專家蒲江看來，生物制藥產(chǎn)業(yè)在整個生產(chǎn)工藝過程中，主要有四個地方可能會被卡脖子。

“一是細胞培養(yǎng)用培養(yǎng)基。這方面目前國內有一些公司在做，產(chǎn)品質量不比國外的差，供需方聯(lián)合開發(fā)后可以實現(xiàn)全面國產(chǎn)替代。二是純化用層析填料，目前也有多家公司在做國產(chǎn)化的層析填料，且其質量及層析分離效果不弱于進口產(chǎn)品，采用雙方合作開發(fā)純化工藝的方式，也可以實現(xiàn)國產(chǎn)替代；三是過濾用膜包（包括深層過濾膜、除菌過濾膜和除病毒過濾膜）以及配（儲）液用一次性袋子等。國內雖然有生產(chǎn)，但一些關鍵原材料技術還沒有國產(chǎn)化突破。如這次藥明生物提到的一次性反應袋、超濾膜包等所用卷材或中空纖維原料，這些東西還依賴進口，技術和專利掌握在國外公司手上。四是生產(chǎn)用的細胞株。比如生產(chǎn)單克隆抗體的CHO細胞，生產(chǎn)狂犬病疫苗用的病毒株，都是國外授權的。如果國外不授權或者停止授權，就會對這些產(chǎn)品的生產(chǎn)造成影響。”

在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈上游，雖然外企仍是主要供應商，但近年來國內已有一批企業(yè)在不同的設備及耗材領域的國產(chǎn)化上取得了突破。

納微科技董秘趙順向記者表示，長期以來，我國用于生物大分子藥物或有機小分子藥物分離純化的色譜填料/層析介質微球等核心材料基本依賴進口，成本長期居高不下，限制了中國生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。通過十五載積累，公司已經(jīng)成為世界上極少數(shù)可以同時大規(guī)模生產(chǎn)超純硅膠、雜化硅膠、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯為基質的單分散色譜填料的公司，目前已經(jīng)開發(fā)出世界領先的微球精準制造底層技術，并借此打破了國外對生物制藥領域分離純化用層析介質、分析檢測用色譜填料等微球的壟斷。

東富龍（300171）董秘王艷告訴記者，在傳統(tǒng)制藥裝備方面，東富龍基本實現(xiàn)了國產(chǎn)替代，國內國產(chǎn)產(chǎn)品占比高于海外產(chǎn)品；在新型制藥裝備方面，如生物大分子的原液部分，公司基于以往的布局研發(fā)，經(jīng)過疫情的洗禮，已完成了初步的國產(chǎn)替代，雖然目前替代率還不高，但卻是歷史性的跨越。

“一直以來，中性硼硅玻璃都是國內藥用玻璃包裝的一個‘卡脖子’難題。去年，中建材凱盛君恒藥玻突破了這一技術壁壘，實現(xiàn)高質量中性硼硅藥用玻璃管批量化生產(chǎn)。”蒲江說。

也有的企業(yè)通過自主研發(fā)，擺脫了原料卡脖子問題。如東方生物實現(xiàn)了抗原抗體等體外診斷時間關鍵原料自產(chǎn)自用，并開發(fā)了長期受到國際制約的熒光納米微球。去年8月，東方生物總經(jīng)理方效良在接受采訪時說，“東方生物在核心原材料的開發(fā)上有專門的專家團隊，同時公司在加拿大、美國和青島都有自己的研發(fā)和生產(chǎn)基地，所謂‘卡脖子’的現(xiàn)象以后在我們這邊可能不會存在了。”

上月底，工信部、國家發(fā)改委、國家藥監(jiān)局等九部委聯(lián)合印發(fā)《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》。《規(guī)劃》對于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)當前的局面制定了針對性的具體目標：產(chǎn)業(yè)鏈供應鏈穩(wěn)定可控。《規(guī)劃》強調，到2025年，醫(yī)藥制造規(guī)模化體系化優(yōu)勢進一步鞏固，一批產(chǎn)業(yè)化關鍵共性技術取得突破，重點領域補短板取得積極成效，培育形成一批在細分領域具有產(chǎn)業(yè)生態(tài)主導帶動能力的重點企業(yè)。

“十四五規(guī)劃為解決生物藥生產(chǎn)中的卡脖子問題指明了方向。通過供應方和使用方的緊密合作，相信在不遠將來，這些問題都會得到解決。”蒲江解釋稱，以國產(chǎn)新冠疫苗生產(chǎn)用原料為例，目前已使用很多國產(chǎn)材料，占比相較過去有很大改變。

德邦證券醫(yī)藥團隊認為，在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈上游，國內東富龍、楚天科技（300358）、森松國際、多寧生物、納微科技、科百特、奧浦邁等企業(yè)在不同的設備及耗材領域均有突破，極端情況下，國內企業(yè)基本具備完整供應的能力。國產(chǎn)企業(yè)技術不斷在提升，產(chǎn)品能力逐步增強，新冠疫情下的供應鏈緊張及國內企業(yè)的供應鏈安全考慮下，國產(chǎn)企業(yè)的進口替代進程有望加速。

首個四價兒童流感疫苗獲批

2月9日，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站公示顯示，華蘭疫苗的四價流感病毒裂解疫苗獲批上市，用于6個月至3歲以下人群預防相關型別的流感病毒引起的流行性感冒。這是國內首個獲批的四價兒童流感疫苗獲批。

公開資料顯示，華蘭疫苗的四價流感疫苗于2018年6月獲批準上市銷售，接種人群為3歲及以上人群，尤其推薦易發(fā)生相關并發(fā)癥的人群，如兒童、老年人、體弱者、流感流行地區(qū)人員等。新適應癥獲批后，該疫苗將覆蓋6個月以上全年齡段。

華蘭疫苗招股書顯示，我國6-36個月適齡接種兒童約4000萬左右，相比成年人，兒童尤其是嬰幼兒自身免疫能力較差，對流感疫苗的需求更為旺盛。根據(jù)歐美等發(fā)達國家的經(jīng)驗來看，四價流感疫苗將逐步替代三價流感疫苗成為流感疫苗行業(yè)的主流產(chǎn)品，而且隨著流感疫苗在兒童、老人群體中滲透率的提升，四價流感疫苗空間廣闊。

華蘭疫苗是目前四價流感疫苗產(chǎn)量最大的公司，2020年其四價流感病毒裂解疫苗批簽發(fā)2062.4萬劑，占全國四價流感病毒裂解疫苗批簽發(fā)量的60%。據(jù)招股書，2020年華蘭疫苗流感疫苗產(chǎn)能為3000萬劑/年。2月7日，華蘭疫苗總經(jīng)理孫淑濱在網(wǎng)上路演的投資者交流環(huán)節(jié)表示，公司目前已具備年產(chǎn)1億劑的產(chǎn)能。

在華蘭疫苗之外，賽諾菲巴斯德也申報了用于6-35月齡的四價兒童流感病毒裂解疫苗，于2月9日獲得藥審中心受理，已被納入優(yōu)先審評審批名單當中。上海生物制品研究所的四價兒童流感病毒裂解疫苗已完成三期臨床試驗。

此外，2月10日，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站顯示，沃森生物的重組人乳頭瘤病毒雙價( 16/18型）疫苗（酵母）（二價HPV疫苗）的上市申請（受理號：CXSS2000024和CXSS2000025）已進入“在審批”階段，上市申請結果即將揭曉。如獲批上市，該疫苗將成為第二款國產(chǎn)二價HPV疫苗。

三款雙抗首次獲批臨床

在1月28日至2月10日的新發(fā)布周期內，來自康方生物、普米斯、君境生物、科望生物等的13個創(chuàng)新藥項目獲國家藥監(jiān)局批準開展臨床試驗，其中，KN052注射液、PM1022注射液、BIS5為PD或PD-L1雙抗。

KN052是康寧杰瑞開發(fā)的一款抗PD-L1/OX40雙特異性抗體，于2月9日獲臨床試驗默示許可，用于晚期實體瘤患者。人民金融 創(chuàng)新藥數(shù)據(jù)庫查詢顯示，KN052是國內首個獲批臨床的PD-L1/OX40雙抗。康寧杰瑞是國內雙抗的領頭羊，其核心產(chǎn)品PD-L1/CTLA-4雙抗KN046處于III期臨床階段。據(jù)興業(yè)證券研報，KN046有望于2022年年底前在國內遞交第一個適應癥上市申請。康寧杰瑞此前披露，KN026預計將在2023年進行商業(yè)化。

健信生物的抗PD-1/TIM3雙抗BIS5于2月9日獲臨床試驗默示許可。據(jù)健信生物官網(wǎng)，Bis5是一款全球首創(chuàng)同時具有DC、NK、T細胞活性的Tim3雙抗產(chǎn)品，可望解決PD-1治療無效或耐藥的肺癌，結直腸癌，胃癌這些細分人群臨床剛需。BIS5在活化免疫細胞類群上具有差異化優(yōu)勢，能有效解除免疫抑制。BIS5未來有潛力成為PD-1的二代產(chǎn)品。

普米斯此次獲批臨床的PM1022注射液則是國內首款PD-L1/TIGIT雙抗。據(jù)悉，PM1022可通過同時結合TIGIT和PD-L1阻斷TIGIT/CD155（CD112）和PD-L1/PD-1免疫抑制通路，促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。在體內藥效試驗中表現(xiàn)出明顯優(yōu)于TIGIT單抗、PD-L1單抗和PD-1單抗，且非劣于TIGIT單抗+PD-L1單抗聯(lián)合用藥的抗腫瘤作用。目前，國內已有6款TIGIT單抗和3款TIGIT雙抗獲批臨床，普米斯的PM1022為國內首款PD-L1/TIGIT雙抗。

此外，康方生物的NGF單抗AK115注射液、科望生物的抗CD39單抗ES002023注射液、君境生物的口服小分子Aurora A抑制劑WJ05129片、海思科（002653）的DPP1抑制劑HSK31858片、凱博斯的ROR2靶向抗體偶聯(lián)藥物CAB-ROR2-ADC注射劑等也于近日獲批臨床，這些新成分的納入是推動“人民金融 創(chuàng)新藥指數(shù)”走高的主要原因。

關鍵詞： 生物制藥 隱憂 供應鏈